Dr. David A. Sinclair: resveratrol, NAD
David A. Sinclar, a tudományok doktora, az Ausztrál Lovagrend birtokosa, a világ egyik legismertebb tudósa, aki az öregedés okainak a kutatásával és a folyamat megfordításért tett erőfeszítéseivel szerzett magának hírnevet. A Harvard Orvostudományi Egyetem kinevezett professzora, a harvardi Paul F. Glenn Öregedéstudományi Kutatóközpont Társigazgatója, az ausztráliai Új-dél-walesi Egyetem professzorra, és az Öregedéstudományi laboratórium bevezetője, valamint a Sindey Egyetem tiszteletbeli professzor.
Ismeretséget mindenekelőtt az öregedés késleltető génekkel és kis molekulákkal (sirtiun gének, resveratrol és NAD-prekurzorok) kapcsolatos kutatásainak köszönheti. Több mint 170 tudományos publikáció szerzője, több mint 50 szabadalom társfeltalálója és 14, az öregedés, a vakcinák, a diabétesz, a termékenység, a rák és biobiztonság területén tevékenykedő biotechnológiai cég társalapítója. Az AGING című tudományos folyóirat tarts főszerkesztője, együttműködik a NASA-val és számos kitüntetés birtokosa.
2014-ben felkerült a Time magazin a világ 100 legbefolyásosabb embere című listájára és beválasztották az egészségügy területen tevékenykedő személyek TOP 50-es listájába is.
A sirtuinok aktiválása
A sirtuinokkal kapcsolatos kutatások 1999-ben kezdtek egyre izgalmasabbak lenni, valamennyi faj közül elsőként az élesztőgombákkal sikerült megtalálni a sejtek öregedésének molekuláris okait. Sikerült ugyanis kimutatni, hogy a SIR2 extra másolatai képesek stabilizálni a DNS-t és meghosszabbítani az élettartamot. Rábukkantak tehát az első igazi hosszúélet-génre, és ráadásul még éheznie sem kellett az élesztőnek, hogy ezen jótékony hatásokat élvezhesse.
Az első bizonyítottan Sirtuin aktiváló vegyület a Fisetin volt, mely egy polifenol vegyület és olyan növények színképződésében segít, mint az eper, vagy a datolyaszilva. A másik anyag egy butain nevű vegyület volt, amely számos virágosnövényben megtalálható. 2002-ben kitört az antioxidáns-őrület, és elsőként a Poznani Orvostudományi Egyetem munkatársa, Karol Marcinkowski mutatta ki, hogy az egyik ilyen antioxidáns egy resveratrol nevezetű természetes anyag, ami a vörösborban is megtalálható, és amit sok növény állít elő stresszkörülmények között.
Resveratrol
Az élesztő korát gyakran azzal a számmal határozzák meg, ahányszor az anyasejt osztódott, hogy leánysejtet hozzon létre. Az esetek túlnyomó többségében az élesztősejt 25-ször teszi ezt meg, mielőtt elpusztulna. A kísérlet során a resveratrollal táplált élesztők valamivel kisebbek voltak és valamennyivel lassabban növekedtek, mint a resveratrolt nem kapott társaik, de a haláluk előtt átlagban 34 százalékkal többször osztódtak, pontosan úgy, mintha kalóriacsökkentett étrenden lettek volna. Ez emberi években 50 plusz életévet jelent. Az élesztők átlagos osztódási képesség meghaladtra a 35 osztódást. A resveratrol hatását kipróbálták SIR2 gén nélküli élesztőn, és ott nem bizonyult hatásosnak, illetve kipróbálták kalóriacsökkentett élesztőn is, de nem tapasztaltak további élettartam növekedést, ami arra utal, hogy ugyanaz a mechanizmus aktiválódott.
A rezveratrol meghosszabbított az egyszerű élesztősejt élettartamát, de a kérdés az, hogy vajon hatással van más organizmusokra is? Sinclair-ék először a muslicával tesztelték. Laboratóriumú körülmények között a Drosophila Melanogaster (ecetmuslica) nagyjából 40 napig él. A resveratrol körülbelül két héttel hosszabbította meg az életüket, átlagosan 50 napig maradtak élve. Ez emberi évekre átszámolva plusz tizennégy évet jelentene. Amikor túlsúlyos egereken tesztelték a resveratrolt, észrevettek egy furcsa dolgot: a resveratrol kapó túlsúlyos egerek belülről pont úgy néztek ki, mint az egészséges társaik: a szívük, a májuk, az érrendszerük és az izomzatuk is tökéletesen egészséges volt. Több mitokondrium, kevesebb gyulladás volt bennünk, és alacsony volt a vércukorszintjük, és 20 százalékkal tovább is éltek.
Más kutatók tollából több száz publikáció jelent meg arról, hogy a rezveratrol többtucatnyi betegséggel, így a rák több fajtájával, a szívbetegséggel, az agyvérzéssel és az infarktussal, az idegrendszeri rendellenességgel, a gyulladásos betegségekkel szemben is védelmet nyújt, gyorsítja a sebgyógyulást és általában véve egészségesebbé, ellenállóbbá teszi az egereket.
Sinclair-ék rájöttek még arra, hogy a rezveratrol időszakos böjttel való kombinálása jelentősen képes megnövelni mind az átlagos, mind a maximális élettartamot ahhoz képest, amit csak a böjt alkalmazásával voltak képesek elérni.
Az első cikk, amely a rezveratrolnak az emberi öregedésre gyakorolt hatásáról szólt, 2006 egyik legtöbbet hivatkozott tudományos publikációja lett. A rezveratrol volt az első bizonyíték arra, hogy létezik olyan hatóanyag, amely anélkül biztosítja a kalóriacsökkentés előnyös hatásait, hogy a páciensnek éheznie kellene.
NAD+
A rezveratrol tanulmányozásából azt is megtudtuk, hogy lehetséges kémiailag aktiválni a sirtuinokat, és ennek nyomán rengeteg kutatás indult el az egyéb sirtuin aktiváló hatású, STAC-nak nevezett anyagok után. Egy másik STAC a NAD, melynek az az előnye, hogy mind a hét sirtuin aktivitását fokozza. A NAD a niacin nevű vitamin terméke, amelynek kóros hiánya bőrgyulladást, hasmenést, demenciát, bőrfekélyt és végső esetben halált okozhat. Mivel több mint ötszáz különböző enzim használja a NAD-ot, NAD nélkül fél percen belül halottak lennénk.
A 90-es években kezdtek rájönni a tudósok, hogy a NAD nem csupán működésben tartja a dolgokat, hanem az egyik központi szabályzója egy sor fontos biológiai folyamatnak, így például az öregedésnek és megbetegedéseknek is. Elegendő NAD nélkül a siruinok ugyanis nem működnek hatékonyan: nem tudják eltávolítani az acetilcsoportot a hisztonokról, nem képesek elcsendesíteni a géneket, és meghosszabbítani az élettartamot, sőt nélkülük a resveratrol életmeghosszabbító hatását sem vettük volna észre. Az életkor előrehaladtával az egész testben (az agyban, a vérben, az izomzatban, az immunsejtekben, a hasnyálmirigyben, a bőrben, sőt még a mikroszkopikus véredények belső falát borító endoteliómás sejtekben is) csökkenni kezd a NAD-szint.
Mivel annyira központi szerepet tölt be több alapvető fontosságú sejtfolyamatban, egyetlen huszadik századi kutató sem látta lényegesnek megvizsgálni, hogy milyen hatása van a NAD-szintek növelésének. Ha a NAD-dal szórakozol, rossz vége lesz- gondolhatták, de mivel kísérletet sem tettek arra, hogy megpiszkálják, még csak elképzelni se tudták, hogy mi történt volna, ha megtették volna.
Az élesztővel való munkának az egy nagy előnye, ha a kísérlet során a legrosszabb forgatókönyv szerint alakulnak a dolgok, mindössze néhány élesztősejtet mészárolnak le. Így nem sokat kockázatunk azzal, ha megnézzük, milyen módszerekkel lehet növelni a NAD-szintet az élesztőkben. A legegyszerűbb feladat a NAD-ot előállító gének azonosítása volt. A PNC1 gén a B3-vitamint alakítja át NAD-dá az élesztőkben, így további 4 ilyen gént adtak hozzá az élesztőnek. Ezek az élesztősejtek 51 százalékkal éltek tovább, de csak abban az esetben, ha nem távolították el a Sir2 gént. A sejtek így plussz NAD-ot termeltek és a sirtuin mechanizmusa beindult.
Ezt elméletileg már végre lehet hajtani az emberi szervezetben is, a technológia ugyanis már megvan hozzá. Ám az ember transzgenikus szervezették alakításához sokkal több papírmunkára és a biztonsági kockázatok jóval elmélyültebb ismeretére van szükség, hiszen ilyen esetben az élesztőgyilkolásnál jóval több forog kockán. Éppen ezért kezdtek olyan hatóanyagokat keresni, amelyek révén ugyanaz az eredményt érhetjük el.
NR és NMN
2004-ben Charles Brenner rájött arra, hogy a nikotinamid-ribozid (NR) nevezetű B3-vitamin a NAD létfontosságú prekurzora (előanyaga). Később kimutatta, hogy a nyomokban tejben is megtalálható NR a NAD-szint növelésével és a Sir2 aktiválásának a felpörgetésével képes meghosszabbítani az élesztősejtek élettartamát. Az egykor még ritka vegyületnek számító NR-t napjainkban már tonnaszám értékesítik táplálékkiegészítőként.
Ezzel párhuzamosan Sinclair egy nikotinamid mononukleotid (NMN) nevű, a sejtjeink által előállított vegyületre koncentrált. A szervezetbe jutva az NR NMN-né, az pedig NAD-dá alakul át. Ha egy állatnak NR- vagy NMN-tartalmú italt adunk, a szervezet NAD-szintje 25 százalékkal megugrik az elkövetkező néhány órára.
Shin-ichiro Imai 2011-ben bebizonyított, hogy az NMN a NAD-szint helyreállításával képes kezelni a 2-es típusú diabétesz tüneteit öreg egerekben. A harvardi laboratórium munkatársai kimutatták, hogy egy hét NMN-injekciózással képesek vagyunk az öreg egerek mitokondriumát a fiatal egerekéhez hasonló működésre bírni. 2016-ban Margaret Moris kimutatta, hogy az NMN kezeli a 2-es típusú diabétesznek az elhízott nőstény egerekben és a diabéteszre hajlamos utódaikban kiakuló típusát is.
Sinclar-ek a Harvardon azt tapasztalták, hogy az NMN a fiatal egerekéhez hasonló, olyan döbbenetes állóképességet biztosít az öreg példányoknak, hogy újra kellett programozni a laborban működő apró edzőberendezést, mert senki sem feltételezte egy idős egérről, hogy képes lefutni közel 3 kilométert.
Az NMN nem csupán ultramatonistát csinált az egerekből, javult az egyensúlyérzékük, a koordinációjuk, a gyorsaságuk, az erejük és a memóriájuk is. A hatóanyaggal kezelt és nem kezel példányok közötti különbség döbbenetes volt. Ha emberek lett volna, ezek a rágcsálók már régóta jogosultak lettek volna a nyugdíjasokat megillető összes kedvezményre, a nikotinamid mononukleotid hatására mégis olyanokká válták, mint a Ninja Warrior versenyzői. Más kutatók kimutatták, hogy az NMN képes kivédeni a vesekárosodást, a mitokondriális betegségeket és a Friedrich-ataxiát, ami miatt életerős húszéves emberek kerülnek tolószékbe.
Sincalrnek naponta teszik fel a kérdést, „Melyik a jobb anyag, az NR, vagy az NMN”? Úgy véli, az NMN stabilabb, mint az NR, és tapasztaltak néhány olyan kedvező egészségügyi hatást a kísérleti egerekben, amelyekkel az NR használata során nem találkoztak, viszont az NR-ről már bebizonyosodott, hogy meghosszabbítja az egerek élettartamát, az NMN még kísérleti fázisban van, tehát a fenti kérdésre még nincs egyértelmű válasz. Már zajlanak a NAD-serkentők emberi alkalmazásával kapcsolatos kísérletek, és eddig nem utal semmi arra, hogy toxikus hatása lenne, sőt még a gyanú sem merült fel.
Az biztosan tudható, hogy a NAD-serkentők hatékonygyógymódot jelentenek az egerek számos betegségére, és meghosszabbítják az élettartamukat még akkor is, ha csak az életük kései szakaszában jutnak hozzájuk. Az is biztos, hogy egyre több kutatási eredmény utal arra, hogy ezek a hatóanyagok hasonló, vagy még inkább fokozottabb hatással vannak az ember egészségi állapotára. Ennek a hatásmechanizmusa az, hogy beállítja a megfelelő stresszszintet, amely elégséges ahhoz, hogy cselekvésre bírja a hosszúélet-génjeinket annak érdekében, hogy azok megszüntessék az epigenetikai változásokat és fenntartsák a fiatalos programot. Miközben ezt teszik, az NMN és a többi életerőt fokozó anyag csökkenti az öregedés által okozott információs zavarok felszaporodását, és ezzel helyreállítja az eredeti programot.
