Sirtuinok

A sirtuinok szerepet játszanak az alábbi folyamatokban:

• DNS-javítás;
• anyagcsere szabályozás;
• mitokondriális funkció szabályozás;
• gyulladáscsökkentés;
• sejtvédelem és stresszválasz.

Működésüket befolyásolhatjuk kalóriakorlátozással, időszakos böjttel, testmozgással és étrendkiegészítőkkel (resveratrol, NMN).

Elnevezés

A sirtuinok neve a "silent mating type information regulation 2" (SIR2) génből származik, melyet az élesztőgomba (Saccharomyces cerevisiae) genomjában fedezték fel először. Az SIR2 gén a sejtöregedési folyamatokat szabályozza az élesztőgombában, és elsőként azonosították, mint egy olyan gént, amely meghosszabbítja az élesztő élettartamát. Az emberi szervezetben 7 különböző sirtuin (SIRT1-től SIRT7-ig) található meg.

Hatásmechanizmusa

A sirtuinok fő hatásmechanizmusa a fehérjék deacetilálása, azaz az acetilcsoportok eltávolítása a fehérjékből. A fehérjék aminosavai közül a lizin oldallánca képes acetilcsoportot kötni. Az acetiláció egy speciális módosítás, amely befolyásolja a fehérje funkcióját, stabilitását, valamint kölcsönhatásait más fehérjékkel és molekulákkal. Az acetiláció és deacetiláció közötti egyensúly kulcsfontosságú a sejtekben lezajló biológiai folyamatok szabályozásában.

A sirtuinok, mint fehérjedeacetilázok, eltávolítják az acetilcsoportokat, így ezen keresztül befolyásolják a célmolekulák aktivitását, és szabályoznak olyan fontos folyamatokat, mint az anyagcsere, a DNS-javítás, a sejtöregedés, a gyulladásos válaszok és a sejthalál. Emellett hatással vannak a sejtek élettartamára, az inzulinérzékenységre, az energiatermelésre és más létfontosságú sejtfunkciókra.

Típusai

A sirtuinok olyan enzimek, amelyek hét különböző típusra oszthatóak (SIRT1-től SIRT7-ig). Mindegyikük eltérő szerepet és lokalizációt mutat a sejtekben, és különböző biológiai folyamatokat szabályoznak. Ezek a folyamatok közé tartozik az öregedés, az anyagcsere és a sejt stabilitásának fenntartása.

• SIRT1: a legismertebb és legintenzívebben kutatott enzim, mely főként a sejtmagban helyezkedik el. Számos biológiai folyamatot szabályoz, mint például a DNS-javítás, sejtciklus, apoptózis, öregedés és anyagcsere. Aktivitása a kalóriakorlátozás és az időszakos böjtölés hatására fokozható, ami elősegíti az egészséges öregedést és a hosszú élettartamot.
• SIRT2: főként a citoplazmában található, részt vesz a sejtciklus szabályozásában, a citoszkeleton szerkezetének fenntartásában és a sejtek differenciálódásában. Szabályozása neuroprotektív hatású lehet bizonyos neurodegeneratív betegségek esetén.
• SIRT3: a mitokondriumokban helyezkedik el és annak működését szabályozza. Növelése javítja a mitokondriális funkciót és csökkenti az öregedéssel összefüggő betegségek kockázatát.
• SIRT4: a mitokondriumokban található, szabályozza az aminosav-anyagcserét, az energiaellátást és az inzulin kiválasztást. Gátlása növeli az inzulinérzékenységet.
• SIRT5: a mitokondriumokban helyezkedik el, szerepet játszik az aminosav-anyagcserében, a nitrogén-egyensúlyban és az antioxidáns védelemben. Aktivitása hozzájárul a sejtek stresszállóságának és az öregedés lassításának fokozásához.
• SIRT6: a sejtmagban található, szabályozza a DNS-javítást, a genom stabilitását és a telomerek hosszát. Aktivitásának növelése elősegíti a sejt stabilitását és a hosszú élettartamot. A SIRT6 felelős a sejtekben lévő zsírok és fehérjék szabályozásáért is.
• SIRT7: a sejtmagban helyezkedik el, szerepet játszik a génexpresszió szabályozásában és a sejt stresszválaszában. Aktivitásának modulálása hozzájárul a sejtek stresszállóságának és az öregedés lassításának fokozásához.

A sirtuinok és az öregedés

A sirtuinok és az öregedés közötti kapcsolat a sejtszintű folyamatok szabályozásában és a sejtek élettartamának meghosszabbításában rejlik:

• Elősegítik a DNS károsodásának helyreállítását, ami hozzájárul a sejtek élettartamának növeléséhez és az öregedési folyamatok lassításához.
• Javítják a mitokondriumok működését, ami elősegíti az energiatermelést és a sejtek egészségét.
• Befolyásolják az anyagcsere folyamatokat, mint például a zsír és a cukor lebontását, valamint az inzulinérzékenységet.
• Gátolják a gyulladásos válaszokat és csökkentik a sejtekben a gyulladásos folyamatokat.
• Befolyásolják a sejtek élettartamát és az öregedési folyamatokat.

A sirtuinok megvédenek minket az öregedéssel járó betegségektől, mint a diabétesz, szívbetegségek, Alzheimer-kór, csontritkulás, ízületi gyulladás és rák. Működésükhöz NAD+ molekulára van szükségük. Azonban az életkor előrehaladtával a szervezet NAD+ szintje folyamatosan csökken, ami a sirtuinok aktivitásának csökkenéséhez vezet. Ezért az említett betegségek gyakran az idősebb korban alakulnak ki.

Az öregedés számos változással jár a szervezet, a szövetek és a sejtek szintjén. A sirtuin szintjének csökkenése az öregedő sejtek számának növekedésével korrelál. Az életkor előrehaladtával az elöregedő sejtek felhalmozódnak számos szövetben, ami rontja azok működését. Ezek az elöregedő sejtek önmagukban is károsak, de hatással vannak a környező sejtekre is, további öregedést indukálva bennük és elősegítve a tumor képződést.

DNS-javítás

A sirtuinok a DNS-javításban való közreműködésükkel hozzájárulnak a sejtek épségének megőrzéséhez és a károsodások megelőzéséhez, amelyek az öregedéshez és az öregedéssel összefüggő betegségek kialakulásához vezethetnek. Fő funkciójukat fehérjedeacetiláz aktivitásuk révén látják el, amely különösen fontos a DNS-javításban.

• Deacetilálják a hisztonfehérjéket, amelyeken a DNS szál csomagolódik. Ennek eredményeként a kromatin szerkezete nyitottabbá válik, ami lehetővé teszi a DNS-javító enzimek számára, hogy hozzáférjenek a károsodott területekhez és elvégezzék a javítást.
• Közvetlenül is befolyásolják a DNS-javító enzimek működését, így növelve a javítási kapacitást.
• Segítenek szabályozni a sejtek válaszreakcióját a DNS-károsodásra. Aktiválódnak, amikor a sejt DNS-károsodást észlel, és beindítják a sejtek válaszát, amely magában foglalja a sejtciklus leállítását a károsodás helyreállításáig, vagy az apoptózis beindítását, ha a károsodás túlságosan súlyos.

Anyagcsere szabályozása

A sirtuinok számos módon befolyásolják az anyagcserét, ami hozzájárul az egészségesebb életmódhoz és a betegségek kockázatának csökkentéséhez.

• Pozitívan befolyásolják az inzulinérzékenységet, ami az inzulin hatására történő glükózfelvételt szabályozza a sejtekben. Az inzulinérzékenység növelése elősegíti a vércukorszint stabilizálását és csökkenti a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát.
• Szabályozzák a zsírsavak oxidációját és az energia tárolását a zsírsejtekben, ezzel elősegítve a zsíranyagcserét és a testsúly szabályozását.
• Befolyásolják a glükóztermelést és -felhasználást a májban, izmokban és zsírsejtekben, ami hozzájárul a vércukorszint stabilizálásához és a cukorbetegség megelőzéséhez.

Mitokondriális funkció szabályozása

A mitokondrium a sejtek belső szervellátása, amelyet gyakran a "sejt erőművének" is neveznek, mivel fő funkciója az energia előállítása a sejt számára az ATP (adenozin-trifoszfát) formájában. Emellett számos létfontosságú biokémiai folyamatban vesz részt, és kulcsszerepet játszik a sejthalálban, a kalcium homeosztázisban és a sejtszintű stresszválaszban. A mitokondriumok egészsége és működése közvetlenül befolyásolja a sejt egészségét és életképességét.

A sirtuinok befolyásolják a mitokondriális funkciókat, beleértve a génexpressziót, a biogenezist, az energiaellátást és az oxidatív stressz elleni védelmet. Ezen hatások révén hozzájárulnak az anyagcsere folyamatok hatékonyabb működéséhez és a sejtek egészségének megőrzéséhez.

• Kiemelten a SIRT1 és a SIRT3 játszanak szerepet a mitokondriális gének expressziójának szabályozásában. Az acetilcsoportok hozzáadásával, vagy eltávolításával befolyásolják a transzkripciós faktorokat és egyéb fehérjéket, amelyek a mitokondriális gének aktiválásáért, vagy gátlásáért felelősek.
• Különösen a SIRT1 elősegíti a mitokondriális biogenezist, azaz a mitokondriumok képződését és növekedését.
• A főként a mitokondriumokban található SIRT3 szabályozza az oxidatív foszforilációt, amely a sejtek energiaellátásának fő forrása.
• Kiemelten a SIRT3 befolyásolja a mitokondriális ROS termelést és detoxifikációját. A SIRT3 deacetilálja és aktiválja a szuperoxid-dizmutáz 2 (SOD2) enzimet, amely kulcsszerepet játszik a mitokondriális ROS káros hatásainak csökkentésében, így védi a mitokondriumokat és a sejteket az oxidatív károsodástól.

Sejtvédelem és stresszválasz

A sirtuinok elősegítik a sejtek túlélését és adaptációját különböző stresszorokhoz, hozzájárulva ezzel a sejtek egészségének megőrzéséhez és az öregedési folyamatok lassításához.

• Szabályozzák a sejtek stresszválaszát, lehetővé téve számukra az alkalmazkodást különböző stresszorokhoz, mint az oxidatív stressz, energiahiány, vagy hőmérsékleti változások.
• Különösen a SIRT1 szabályozza az autofágiát, egy sejtszintű "takarítási" folyamatot, amely során a sejtek lebontják és újrahasznosítják a sérült vagy felesleges sejtrészeket. Az autofágia segít a sejteknek megszabadulni a káros fehérjéktől és az elöregedett mitokondriumoktól, így hozzájárul a sejtek egészségének és funkcionalitásának megőrzéséhez.

Gyulladások csökkentése

A gyulladás a szervezet természetes védekező válasza a károsító tényezőkre, mint például a fertőzések, sérülések, vagy idegen anyagok. Ez a biológiai válasz segít izolálni, eltávolítani, vagy semlegesíteni a károsító tényezőt, és elősegíti a sérült szövetek gyógyulását. A gyulladás során a szervezet különböző sejtjei és molekulái aktiválódnak, és a gyulladásos területre vándorolnak, hogy segítsenek a helyreállítási folyamatban.

Bár a gyulladás létfontosságú a szervezet védekezésében és gyógyulásában, a krónikus gyulladás – amikor a gyulladásos válasz hosszú ideig tart, vagy nem szűnik meg megfelelően – káros lehet és hozzájárulhat számos krónikus betegség kialakulásához, mint például a szívbetegség, a cukorbetegség, az ízületi gyulladás és bizonyos rákos megbetegedések. Ezért a gyulladás megfelelő szabályozása és kezelése kulcsfontosságú az egészség megőrzésében és a betegségek megelőzésében.

A sirtuinok, különösen a SIRT1 és a SIRT6, szabályozzák a gyulladásra adott sejtválaszt és befolyásolják az immunrendszer működését.

• A SIRT1 képes gátolni a NF-kappaB transzkripciós faktor aktivációját, mely kulcsfontosságú szerepet játszik a gyulladásos gének kiválasztásának szabályozásában, gátlása révén pedig csökken a gyulladásos válasz.
• A SIRT6 képes visszaszorítani a gyulladásos választ a gyulladáskeltő citokin termelésének csökkentésével, amelyek elősegítik a gyulladást.
• A SIRT1 szabályozza az antioxidáns védelmi rendszert a sejtekben. Az antioxidánsok semlegesítik a szabad gyököket, amelyek károsíthatják a sejteket és elősegíthetik a gyulladást, az antioxidáns védelem javítása csökkentheti a gyulladást.

Hogyan befolyásoljuk

A sirtuinok működését több módon is befolyásolhatjuk:

• A kalóriakorlátozás, vagyis a bevitt kalóriák csökkentése az energiaigényhez képest, növeli az aktivitását, különösen a SIRT1-ét. A kalóriakorlátozás a sejtek energiahiányának érzékelését eredményezi, ami növeli az aktivitását.
• Az időszakos böjt, amelynek során a táplálékbevitel megszakítása hosszabb időre történik, szintén növeli az aktivitását. Az időszakos böjt hasonló hatást gyakorol a sejtekre, mint a kalóriakorlátozás, és növeli a SIRT1 aktivitását.
• A rendszeres testmozgás növeli, különösen a SIRT1 és a SIRT3 aktivitását.
• Egyes növényi vegyületek (pl.: resveratrol, berberine), befolyásolják az aktivitását.
• NAD+ előanyagok: működéséhez szükséges egy koenzim, a NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid). A NAD+ szintjének növelése NMN segítségével lehetséges.