NAD+ hatása

A NAD+ szerepe az utóbbi években egyre inkább a középpontba került, különösen az öregedéssel kapcsolatos kutatások terén.

A NAD+ szintjének csökkenése összefüggésbe hozható számos betegséggel, mint az érelmeszesedés, ízületi gyulladás, magas vérnyomás, kognitív hanyatlás, cukorbetegség és rák. Ezen kívül hozzájárul az öregedés számos jellemzőjéhez, úgy mint a megváltozott sejtkommunikáció, DNS-károsodás, epigenetikai elváltozások, szabályozatlan tápanyag-érzékelés, proteosztázis elvesztése, őssejt-kimerülés, mitokondriális diszfunkció, károsodott autofágia és a telomerek kopása.

A NAD+ szintjének növelése összefügg az öregedés befolyásolásával, mely hozzájárul a szervezet optimális működésének fenntartásához és az öregedési folyamatok lassulásához. Ennek előnyei közé tartozik az energiaszint növelése, sejt- és DNS-javítás (sirtuinok és PARPs enzimek által), antioxidáns védelem, kognitív funkciók javítása, szív- és érrendszeri egészség, inzulinérzékenység javítása és a gyulladások csökkentése.

Mi is az a NAD+?

A nikotinamid-adenin-dinukleotid, röviden NAD+, egy koenzim, amely számos biokémiai reakcióban vesz részt az élő sejtekben. A koenzim olyan molekula, amely segíti az enzimek működését a biokémiai reakciók során. Közvetlenül kapcsolódik az enzimekhez, és nélkülözhetetlen a reakciók megfelelő lefolyásához. Gyakran hordozóként működik, átvéve, vagy átadva molekuláris csoportokat, mint például hidrogén-, vagy foszfát-csoportokat, a reakció során. A NAD+ megtalálható az emberi test minden sejtjében, a mitokondriumokban, a citoplazmában és a sejtmagban is. Számos sejtmetabolizmushoz nélkülözhetetlen, beleértve a glikolízist, a zsírsavak oxidációját és a citromsavciklust. A NAD+ fontossága nem valamilyen mágikus összetevőből fakad, hanem abból, hogy képes segíteni más hasznos molekuláknak a munkájuk elvégzésében.

A NAD+ alkotóelemei a következőek:

• Adenin egy nitrogénbázis, amely a nukleinsavakban (DNS és RNS) és egyéb nukleotidokban is megtalálható.
• Ribóz, mely  egy pentóz (öt szénatomos) cukormolekula, amely az adeninhez kapcsolódik, létrehozva egy adenozin nevű nukleotidot.
• A foszfát-csoport egy foszforatomot és négy oxigénatomot tartalmazó molekula, amely a ribózhoz kapcsolódik.
• Nikotinamid a niacin (B3-vitamin) amiddal rendelkező formája, amely szerepet játszik a redox reakciókban az elektronátvitel során.
• Második ribóz, így a nikotinamidhoz is egy ribóz cukormolekula kapcsolódik.
• Pirofoszfát egy két foszfát-csoportból álló molekula, amely a két nukleotidszerű részt összekapcsolja. A pirofoszfát az adeninhez kapcsolódó ribóz 5'-hidroxilcsoportjához és a nikotinamidhoz kapcsolódó ribóz 5'-hidroxilcsoportjához kötődik.

A NAD+ előállításának lehetőségei:

• Kinurenin útvonal: a triptofán nevű esszenciális aminosavat a sejtek NAD+-á alakítják át. Az aminosav élelmiszerforrásokban, például sajtban, tojásban, húsban és halban található meg.
• Preiss-Handler út: a nikotinsav három lépésben alakul NAD+-á. Az első lépésben a NAPRT enzim a nikotinsavat NAMN-á alakítja. A második lépésben egy enzim, az NMNAT, a NAMN-t NAAD-á alakítja. Végül egy másik enzim, a NADS, a NAAD-t NAD+-vá alakítja.
• Salvage pathway: az NR-t először egy specifikus enzim, a nikotinamid-riboszid kináz (NRK1 vagy NRK2) foszforilálja, ami azt eredményezi, hogy nikotinamid-mononukleotid (NMN) képződik. Az NMN-t egy másik enzim, a nikotinamid-mononukleotid adenilil-transzferáz (NMNAT) átalakítja NAD+ molekulává.

Öregedés és NAD+

A NAD+ szint csökkenése az életkor előrehaladtával eltérő mértékben változhat egyénenként és a genetikai, életmódbeli, környezeti tényezők hatására.

Miért csökken a NAD+ szintünk?

• Az egyre növekvő DNS-károsodások következtében a sejtekben megnő a NAD+ felhasználása. A DNS javításában részt vevő PARP enzimek jelentős mennyiségű NAD+-t használnak fel, ami csökkenti a sejtekben rendelkezésre álló NAD+ mennyiségét. A NAD+ kimerülése összefüggésbe hozható az emberi bőr öregedésével. Hiánya fokozza az ultraibolya (UV) sugarakkal szembeni érzékenységet és rontja a bőrsejtek regenerálódási képességét a napsugárzás után.
• A túlevés, a túlzott alkoholfogyasztás, az alvászavarok és a testmozgás hiánya mind károsítják sejtjeinket. Az idő előrehaladtával a sejtek hatékonysága csökken, és az öregedő sejtek egyre kevésbé képesek fenntartani a megfelelő NAD+ szintet. Emellett az öregedéssel a sejtek száma és megújulási képessége is csökken, ami tovább csökkenti a NAD+ szintet.
• Az öregedéssel járó metabolikus változások következtében a NAD+ szintézisében és regenerációjában részt vevő NAMPT enzim aktivitása csökken. Ugyanakkor a CD38 enzim aktivitása nő, ami NAD+-t használ fel. Ezáltal a NAD+ előállítása és hasznosítása is romlik az idő előrehaladtával.
• Az öregedéssel a mitokondriumok hatékonysága csökken. Ezek a sejtek energiatermelő egységei, és fontos szerepet játszanak az NAD+ regenerációjában és használatában. A mitokondriális diszfunkció csökkent NAD+ szintekhez vezet.
• Az öregedés során a szervezetben megnő a gyulladásos folyamatok száma. A gyulladás fokozza az NAD+ lebontását, ami csökkenti az NAD+ szintet.

Az öregedéssel járó NAD+ szint csökkenése

Az öregedéssel számos fizikai változás, funkcióromlás és betegség társul: megnövekedett testzsír, csökkent rugalmasság, zsírlerakódások felhalmozódása az erekben, csökkent izomtömeg, alacsonyabb csontsűrűség, ízületi merevség csökkent mozgási tartománnyal, emésztési problémák, szervi diszfunkciók, gyengébb látás és hallás. A NAD+ szint csökkenése az alábbi területeken fejt ki hatást:

• Negatívan befolyásolja a mitokondriális energiaanyagcsere hatékonyságát és a sejtek ATP-termelését. Ez mitokondriális diszfunkcióhoz vezethet, ami kapcsolatba hozható a szív- és érrendszeri betegségekkel, neurodegeneratív betegségekkel (mint az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór), valamint a cukorbetegséggel és az elhízással.
• Befolyásolja a DNS-javításban részt vevő enzimek, mint például a PARP, működését. A csökkent DNS-javítási kapacitás hozzájárulhat a rák kialakulásához és a sejtek instabilitásához. A PARP enzimek fontos szerepet játszanak a sejtek DNS-javítási folyamataiban, a sejt túlélésében, a sejthalálban, a sejtszintű stresszválaszban és az öregedési folyamatokban.
• Befolyásolja a sirtuinok és egyéb NAD+-függő enzimek aktivitását, amelyek szabályozzák a gyulladásos folyamatokat és az oxidatív stresszre adott választ. A fokozott gyulladás és oxidatív stressz szerepet játszik az öregedési folyamatokban és számos betegségben, beleértve az autoimmun betegségeket, az ízületi gyulladást és a krónikus szív- és érrendszeri betegségeket.
• Gátolja az autofágiát, amely a sejtek saját fehérjéinek és szerveződéseinek lebontásáért és újrafelhasználásáért felelős. A csökkent autofágia hozzájárulhat a sejtek felhalmozódásához és a szövetek károsodásához, ami elősegítheti az öregedési folyamatokat és a betegségek kialakulását.
• Hatással van a neurológiai diszfunkciókra, összefüggésbe hozható az öregedéssel járó kognitív hanyatlással és a memóriazavarokkal.

A NAD+ szint fokozásának előnyei

A NAD+ szint fokozása és az öregedés befolyásolása közötti összefüggés elsősorban a NAD+-függő fehérjék és enzimek, valamint a sejtanyagcsere szabályozásában betöltött szerepe révén jön létre.

• Szükséges a mitokondriumok energiatermelő folyamataihoz, mint például az ATP előállításához. Az enzimek a NAD+-al együtt dolgoznak, hogy elősegítsék a test energiatermelését a sejtjei mitokondriumaiban. A mitokondriumokat a sejt erőműveinek nevezik, mert energiát termelnek az összes sejtfunkcióhoz. A NAD+ átmenetileg kötődik a mitokondriális enzimekhez, és amikor a kötés megszakad, a NAD+ elektronokat ad át az enzimekkel. Ezek az elektronok segítenek katalizálni egy kémiai reakciót, beindítva a sejtenergia termelését. A NAD+ úgy mondván meggyújtja ezeket a mitokondriális erőműveket a testünkben, mely enélkül az elektronszállítási lánc nem indulna el. Az életkor előrehaladtával a mitokondriális funkció hajlamos romlani, ami a sejtek energiaellátásának csökkenéséhez és az oxidatív stresszhez vezet. A NAD+ szint növelése javítja a mitokondriális működést és hozzájárul az öregedési folyamatok lassulásához.
• Javítja a sejtek regenerálódását és a DNS károsodások helyreállítását, ami hozzájárul az öregedés lassításához. A sirtuinok és a PARP-ok létfontosságúak a sejtkárosodás helyreállításában, és a NAD+ az a koenzim, amely a sejt helyreállítását hajtja végre. A sirtuinok szabályozzák a zsír- és glükózanyagcserét, emellett stabilan tartják a kromoszómákat, helyreállítják a sérült DNS-t. A PARP-ok kulcsszerepet játszanak a DNS-javításban és a kromoszóma-stabilitásban is. A PARP-ok válaszokat indítanak el a káros anyagcsere-körülmények, vegyszerek, vagy sugárzás okozta DNS-törésekre. Miután a PARP-k DNS-törést észlelnek, a DNS-hez kötődnek, és más DNS-javító enzimek segítségével új DNS-lánc szintézisét kezdik meg. A PARP-knak NAD+-ra van szükségük az új DNS-szálak létrehozásához.
• Elősegíti a sejtek antioxidáns kapacitását, amely segít az oxidatív stressz elleni védekezésben és a szabadgyökök okozta károsodások elkerülésében.
• Elősegíti az agysejtek regenerációját, valamint az idegsejtek közötti kommunikáció, ezáltal hozzájárul a kognitív funkciók, mint például a memória, a tanulás és a koncentráció javításához.
• Elősegíti a sejtek regenerációját és a vérerek rugalmasságának fenntartását, ami csökkentheti a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatát.
• Elősegíti az inzulinérzékenység javulását és a vércukorszint szabályozását.
• Az életkor előrehaladtával a szervezetben megnő a gyulladás és a sejtek stresszválasza, ami az öregedési folyamatokhoz vezet. A NAD+-függő fehérjék, mint a sirtuinok, szabályozzák a gyulladásos folyamatokat és a stresszválaszt. A NAD+ szintek növelése elősegítheti a gyulladás és a stresszválasz szabályozását, ami hozzájárul az öregedési folyamatok lassulásához.

Táplálkozás

A táplálkozás kulcsszerepet játszik a szervezet NAD+ szintjének fenntartásában és növelésében. Az étrend segíthet biztosítani a NAD+ prekurzorokat (előanyagokat), amelyek a termeléséhez szükségesek, valamint hozzájárul a sejtek egészséges működéséhez és a szervezet optimális energiaellátásához.

• A Niacin (B3-vitamin) az egyik alapvető forrása a NAD+ szintézisnek. Megtalálható húsban, halban, teljes kiőrlésű gabonában, hüvelyesekben, magvakban, tejtermékekben. A niacin hőre és fényre érzékeny, így az élelmiszer feldolgozáss és a tárolás során csökkenhet a tartalma az élelmiszerekben. Megtalálható továbbá  multivitaminokban és B-vitamin komplexekben, valamint niacin tartalmú étrend-kiegészítők formájában.
• A Nikotinamid és nikotinamid-riboszid (NR) szintén előanyagai a NAD+ szintézisnek, és a szervezet képes ezeket a vegyületeket közvetlenül felhasználni a NAD+ termeléséhez. Mindkettő a B3-vitamin egyik formája,  általában kisebb mennyiségben található meg élelmiszerekben, mint a niacin. A nikotinamid főként húsokban, halakban, tejtermékekben, teljes kiőrlésű gabonafélékben és hüvelyesekben fordul elő. Az NR tejben, élesztőben és élesztőtermékekben lehet jelen minimálisan.
• Az antioxidánsokban gazdag élelmiszerek, mint például a bogyós gyümölcsök, zöldségek, diófélék és magvak, segíthetnek csökkenteni a sejtek oxidatív stresszét. Az oxidatív stressz a NAD+ szint csökkenéséhez vezet. Az antioxidánsok bevitelének növelése hozzájárulhat a NAD+ szint fenntartásához és a sejtek egészségének megőrzéséhez.
• Az egészséges zsírok, mint az omega-3 zsírsavak, elősegíthetik a mitokondriumok egészségét és működését, ami fontos a NAD+ termelés szempontjából. Az omega-3 zsírsavakban gazdag élelmiszerek közé tartoznak a zsíros halak, diófélék, magvak és növényi olajok.
• Az egészséges táplálkozás általában a megfelelő tápanyagbevitel biztosítása segíthet fenntartani a NAD+ szintet és elősegítheti a sejtek optimális működését. A vitaminok, ásványi anyagok, fehérjék, szénhidrátok és zsírok megfelelő arányának biztosítása az étrendben elősegíti a sejtek energiaellátását, az anyagcsere-folyamatokat és a NAD+ szintet.

Az élelmiszerekben található NMN mennyisége általában túl alacsony, és nem elegendő ahhoz, hogy hatást gyakoroljon a szervezet NAD+ szintjére. A nyersen, vagy párolva fogyasztott edamame (fiatal szójabab) az egyik leggazdagabb NMN-forrás.

Kiegészítők

A NAD+ orális kiegészítése nem növelte a NAD+ mennyiségét a szervezetben, azonban két NAD+ előanyag képesek növelni a szintjét: Nikotinamid-riboszid (NR) és Nikotinamid-mononukleotid (NMN).

A kalóriakorlátozás, böjt

Mindkét táplálkozási szokás jelentős hatással van a NAD+ szintre:

• Növeli a sirtuinok aktivitását, amelyek szabályozzák a sejtanyagcserét, az öregedést és az élettartamot. A sirtuinok NAD+-függő fehérjék, amelyek aktivitása közvetlenül összefügg a NAD+ szinttel.
• Aktiválják az AMPK útvonalat, amely egy energiaérzékeny molekuláris jelátviteli útvonal. Az AMPK aktiválása elősegíti a NAD+ szint növekedését a sejtekben, és ezzel párhuzamosan serkenti a sirtuinok és más energiaszabályozó fehérjék aktivitását.
• Javítja a mitokondriális működést és a mitokondriális biogenezist, ami elősegítheti a NAD+ szintjének növekedését. A mitokondriumok fontos szerepet játszanak az energiatermelésben és a NAD+-közvetítette redox-reakciókban, így a mitokondriális működés javulása közvetetten növelheti a NAD+ szintet.

Testmozgás

A testmozgás pozitív hatással van a NAD+ szintre:

• A testmozgás során a sejtekben megnő az energiaigény, ami növeli a NAD+ szintézisének és felhasználásának mértékét, továbbá növeli az energiaátviteli útvonalak aktivitását.
• A rendszeres testmozgás serkenti a mitokondriális biogenezist és a mitokondriális működés javulását, ami hozzájárulhat a NAD+ szintek növekedéséhez. A mitokondriumok kulcsszerepet játszanak a sejtek energiaanyagcseréjében.
• A testmozgás hatással van a sirtuinok aktivitására, amelyek szabályozzák a sejtanyagcserét, az öregedést és a stresszválaszt.

Alvás

Az alvás hatása a NAD+ szintre közvetett módon valósul meg, mivel az alvás során a szervezetben lezajló regenerációs és javítási folyamatokat befolyásolja.

• Az alvás során a szervezet javítja és regenerálja a sejteket. Az alváshiány csökkenti a sejtek regenerációs képességét és negatív hatással van a NAD+ szintre.
• A NAD+ szint és a szervezetben lezajló biokémiai folyamatok kapcsolatban állnak a circadian ritmussal, amely a 24 órás biológiai óra által szabályozott. Szintje napi ingadozásokat mutatnak, és az alvás szabályozza a circadian ritmust. Az alváshiány és a circadian ritmus zavara negatívan befolyásolja a NAD+ szintet és a sejtek anyagcseréjét.

Források

• Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Luis Rajman, Karolina Chwalek, and David A. Sinclair. Link a tanulmányhoz.
• NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Anthony J Covarrubias, Rosalba Perrone, Alessia Grozio, Eric Verdin. Link a tanulmányhoz.
• Role of NAD+ in regulating cellular and metabolic signaling pathways. 
• Sara Amjad, Sabah Nisar, Ajaz A Bhat, Ab Rauf Shah, Michael P Frenneaux, Khalid Fakhro  , Mohammad Haris, Ravinder Reddy, Zoltan Patay, Joseph Baur, Puneet Bagga. Link a tanulmányhoz.
• Aerobic and resistance exercise training reverses age‐dependent decline in NAD+ salvage capacity in human skeletal muscle. Roldan M. de Guia, Marianne Agerholm, Thomas S. Nielsen, Leslie A. Consitt, Ditte Søgaard, Jørn W. Helge, Steen Larsen, Josef Brandauer, Joseph A. Houmard, and Jonas T. Treebak. Link a tanulmányhoz.
• NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Evandro F. Fang, Sofie Lautrup, Yujun Hou, Tyler G. Demarest, Deborah L. Croteau, Mark P. Mattson, and Vilhelm A. Bohr. Link a tanulmányhoz.
• NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Eric Verdin.  Link a tanulmányhoz.
• Anti-Aging Mechanisms of NAD+. Dr. Carol Campi. Link a tanulmányhoz.
• NAD Supplements: Do They Help to Fight Aging? Dr. Lucia Aronica, Kara Williams. Link a tanulmányhoz.